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作用於腎素血管收縮素系統  
   

(Renin-angiotensin system,RAS)之降壓藥物現況與未來展望

中央健康保險局台北聯合門診中心 藥師/營養師/衛教師 陳育仁 

自華生(James Waston)和克立克(Francis Crick )兩位科學家共同於一九五三年解開DNA的雙螺旋結構之後,生物化學與分子生物學便快速發展,也使我們對許多疾病形成的原因有了進一步的認識。人體內各種不同的蛋白質及核酸在各種疾病中所扮演的角色,也逐漸被發現與瞭解,而利用這些蛋白質及核酸的生物化學與分子生物學三度空間結構為目標的新藥物研發技術,也隨著相關知識的發現與累積,逐漸形成並日益成熟中,其中最有名也是最成功的實例就是降血壓藥物Captopril的研發。

一• 血管收縮素轉化酵素抑制劑(Angiotesin converting enzyme inhibitor,ACEI)研發成功開創新藥開發技術之新頁

在早期血壓調控機制方面的研究發現,肝臟中所製造的一個約400個胺基酸所構成的蛋白質血管收縮素原(Angiotensinogen),可被蛋白質分解酵素—腎素(Renin)水解成一個含10個胺基酸的胜月太血管收縮素Ⅰ(Angiotensin Ⅰ,AⅠ)。血管收縮素Ⅰ靠碳端(C terminal)的兩個胺基酸(組胺酸Histidine及白胺酸Leucine)又會被另一個蛋白質水解酵素血管收縮素轉化酵素(Angiotesin converting enzyme,ACE)水解後產生一個含8個胺基酸的胜月太血管收縮素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,A Ⅱ)。血管收縮素Ⅱ會造成血管壁收縮而引起血壓升高。由圖一可知血管收縮素轉化酵素的作用結果產生血管收縮素Ⅱ,而血管收縮素Ⅱ會造成血管收縮、血壓昇高之生理反應,因此血管收縮素轉化酵素被認定為可運用於控制高血壓藥物設計的一個非常重要蛋白質。當時對血管收縮素轉化酵素相關的研究還無法完全瞭解其蛋白質的三度空間結構,但由蛋白質化學的研究發現血管收縮素轉化酵素中含有鋅離子,且可水解蛋白質中靠碳端的兩個胺基酸,這些特性和另一已知三度空間結構的蛋白質水解酵素Carboxypeptidase A的作用十分類似,由Carboxypeptidase A的三度空間結構得知其分解蛋白質靠碳端胺基酸的作用機轉為:

  1. 被分解蛋白質的碳醯基(Carbonyl group)需與Carboxypeptidase A中的鋅離子作用。
  2. 被分解胜月太中胺基酸的支鏈(Side chain)需與Carboxypeptidase A中疏水部位(Hydrophobic pocket)作用。
  3. 被分解中帶負電的碳端需與Carboxypeptidase A中帶正電的部位作用。

  由於血管收縮素轉化酵素和Carboxypeptidase A的特性極為類似, Bristol-Myers Squibb公司Squibb Institute for Medical Research部門的Ondetti等人便根據Carboxypeptidase A的三度空間結構及其作用機轉推論血管收縮素Ⅰ與血管收縮素轉化酵素的作用方式如圖二A

  Ondetti等人更進一步推論:將鋅離子作用碳醯基旁胜月太鍵中的N-H修飾成次甲基(Methylene),可抑制血管收縮素轉化酵素的水解作用。此推論經由之後的藥物活性研究加以證實,他們將胜月太中和疏水部位作用的胺基酸支鏈加以進一步修飾,並加入更易與鋅離子作用的功能基而發展出降血壓新藥Captopril(圖二C),創新作用機轉之血管收縮素轉化酵素抑制劑(Angiotesin converting enzyme inhibitor,ACEI)降血壓藥物於是誕生,Captopril也成為血管收縮素轉化酵素抑制劑類藥物之創始成份。

二• 血管收縮素轉化酵素抑制劑現況與未來展望

  Captopril由於分子中帶有硫氫基(Sulfhydryl group),此硫氫基被認為可能與其臨床上副作用之白血球減少(Neutropenia)、皮疹(Rash)、味覺改變(Dysgeusia)有關(Cetnarowski,1991),且Captopril在人體內的半衰期只約兩小時,需一天三次之服用方式方可維持體內有效濃度產生持續降壓效果。之後其他藥廠陸續發展出多種不同成份之血管收縮素轉化酵素抑制劑,化學結構與Captopril最大之不同處,在於把硫氫基去除及將側鏈置換,結構之改變會影響此藥物之半衰期以及其與血管收縮素轉化酵素之結合親和度 (affinity)。目前已推出上市的血管收縮素轉化酵素抑制劑,依其藥物動力學特性的不同,可分為:Captopril-like、Pro-drug、Water-soluble三大類(詳見表一)。

  血管收縮素轉化酵素抑制劑與鈣離子通道阻斷劑(Calcium channel blocker)、交感神經乙型受體阻斷劑(β blocker)及利尿劑(Diuretics)四大類製劑,已被世界醫藥界公認為高血壓治療的第一線藥物。在這四類藥物中,又以血管收縮素轉化酵素抑制劑對高血壓相關之諸多症狀所能涵蓋之治療範圍最廣。現代對降壓藥的選擇還有一個重要考量就是生活品質(Quality of life),血管收縮素轉化酵素抑制劑之使用副作用小、無嗜睡、抑鬱等現象,亦無明顯生化、新陳代謝之異常影響,如脂質、葡萄糖、尿酸、肝腎功能皆無明顯變化,生活品質考量如生活滿意感、工作適應力、認知辨識力各方面皆有較佳表現。綜合血管收縮素轉化酵素抑制劑使用二十餘年來的經驗,在臨床上對診斷與治療的適應症可達二十餘種(詳見表二)(1) ,其中除了已經廣泛證實的充血性心衰竭(Congestive heart failure)、心肌梗塞後之心臟保護作用(Cardioprotection),特別是血管收縮素轉化酵素抑制劑可以選擇性的擴張腎絲球的出球小動脈(Efferent arteriole),降低腎絲球內壓(Intraglomerular hydrostatic pressure)而改善蛋白尿及腎功能不全症受到醫藥界的重視。

  血管收縮素Ⅱ會造成血管壁的收縮而引起血壓升高之外,同時具有促進血管增生作用(Neovascularisatin),而血管增生作用又在癌症的發生中扮演重要角色。血管收縮素轉化酵素抑制劑可以抑制血管收縮素Ⅱ形成,同時也具有抑制血管增生作用的效果,被認為可以預防癌症的發生。在第十屆國際高血壓年會(International Society of Hypertension)中,針對在大英國協中所進行之Glasgow Blood Pressure Clinic數據進行回顧性(Retrospective)分析,1559位使用血管收縮素轉化酵素降壓藥物治療患者與同區域兩百七十萬名對照人口比較,以及3648位使用其他種類降壓藥物治療患者與同區域一萬五千名對照人口比較的數據中,使用血管收縮素轉化酵素較對照人口癌症發生率降低百分之二十八,使用其他種類降壓藥物和對照人口的癌症發生率則沒有明顯差異。

三• 血管收縮素Ⅱ拮抗劑(Angiotensin Ⅱ antagonist,AⅡA)的發展

  血管收縮素轉化酵素抑制劑的副作用一般來說較其他機轉之降壓藥要來的少,主要可分為兩方面:藥理性之副作用(Pharmacological, class-specific)與非藥理性之副作用(Nonpharmacological, chemical-specific)(詳見表三)(1)。由於血管收縮素轉化酵素除了具有血管收縮素Ⅰ水解成血管收縮素Ⅱ的作用外,同時是另一由9個胺基酸組成的胜月太Bradykinin的水解酵素(如圖一),因此血管收縮素轉化酵素Association)年會所發表的ELITE-2研究報告,血管收縮素Ⅱ拮抗劑Losartan對充血性心衰竭無明顯效果,美國藥物暨食品管理局(FDA)無法給予充血性心衰竭之適應症。由於機轉上的差異,經由實驗證實血管收縮素轉化酵素抑制劑的多種適應症是血管收縮素Ⅱ拮抗劑所無法具有的(詳見表四)(3) ,且被認為是Bradykinin所造成的差異。

  血管收縮素Ⅱ受體兩種亞型是近年來的新發現,血管收縮素Ⅱ拮抗劑也是上市僅數年的新作用機轉藥品。在正常生理狀況下,血管收縮素Ⅰ轉化為血管收縮素Ⅱ的生化反應,也會經由心臟中的水解酵素進行,血管收縮素轉化酵素並不是血管收縮素Ⅱ形成唯一的途徑;由於正常生理下,受體長期受影響會有自動調節現象(Down regulation與Up regulation),受體親和度與受體數目會改變而影響藥物的藥效;目前新發展的血管收縮素Ⅱ拮抗劑其長期降壓效果、對其它適應症的效果與實際安全性仍有待醫藥界與時間的進一步確立。

表一 Summary of pharmacologic properties, clinical indication and doses of ACE-Inhibitors

Agent Brand name Company Active drug

Elimination T1/2
(H)

Hypertension usual daily dose

         Class I :Captopril-like
Captopril Capton BMS Captopril 4~6

25~50mg in 2 dose

         Class II : Pro-durgs
Benazepril Cibacen Norvatis Benazeprilat 21~22 5~80mg in 2 dose

Cilazepri

Inhibace HMR Cilazeprilat 8~24 2.5~5mg qd

Enalapril

Renitec MSD Enalaprilat 11 5~20mg 1~2 dose
Fosinopril Monopril BMS Fosinoprilat 12 10~40mg qd
Perindopril Acertil Servier Perindoprilat 27~60 4~8mg qd
Quinapril Accupril P.Davis Quinaprilat 1.8 10~40mg 1~2dose
Ramipril Tritace HMR Ramiprilat 34~113 2.5~10mg qd
Trandolapril     Trandolaprilat 16~24 0.5~2mg qd
Moexipril Univasc Schwarz Moexiprilat 12 7.5~30mg 1~2dose
Delapril Adecut Takeda     30~60mg in 2 dose
         Class III:water-soluble

Lisinopril

Zestril

Zeneca Lisinoprilat 7 or more 10~40mg qd

-

Prinivil

MSD - - -

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表二ACEI在臨床上的適應症


(一) ACEI 對診斷之適應症
  1. 腎靜脈之腎素比值 (Renal vein rennin ratios)
  2. 週邊靜脈血腎素值 (Peripheral   venous rennin)
  3. 腎功能核醫攝影 (99 m Tc-DTPA   renal scintigraphy)
  4. 預測手術之成功率 (Prediction of surgical success)
  5. 原發性醛固酮增多症 (Primary   aldosteronism)
(二) ACEI 對治療之適應症
  1. 高血壓 (Hypertension)
  2. 充血性心衰竭 (Congestive heart   failure)
  3. 腎血管性高血壓 (Renovascular   hypertension)
  4. 高血壓急症 (Hypertensive urgencies)
  5. 硬皮病合併腎危症 (Seleroderma   renal crisis)
  6. 血管可容性之改善 (Improvement of vascular compliance)
  7. 不明原因性水腫 (Idiopathic edema)
  8. 蛋白尿之減緩 (Reduction of    proteinuria) 及預防腎衰竭之發生 (Protention against renal failure)
  9. 心臟之保護作用 (Cardioprotection)
  10. 主動脈瓣閉鎖不全 (Aortic     insufficiency)
  11. 蜘蛛膜下腔出血 (Subarachnoid hemorrhage)
  12. 巴特氏症候群 (Bartter's syndrome)
  13. 雷諾氏現象 (Raynaud's     phenomenon, primary)
  14 肺血管性高血壓 (Pulmonary    hypertension)
  15. 無代償性肝硬化 (Decompensated cirrhosis)
  16. Takayasu's disease
  17. 其他:出血性休克 (Hemorrhagic shock)、肉芽腫性疾病 (Granulomatous disease)、肺部纖維 (Pulmonary fibrosis)、類風濕性關節炎 (Rheumatoid arthritis)、心因性休克 (Cardiogenic shock)Homocystinuria、環孢靈素毒症 (Cyclosporin toxicity) 等。
DTPA, diethylenetriamine pentaacetic acid; 99m Tc, technetium-99 m.

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表三 Angiotensin II receptor subtypes

Species Natural ligand Antagonist Receptor subtype(s)   Second messenger Functional response

Rat

Ang II Losartan, saralasin AT1, (+)PLC, adenylate cyclase Vasoconstriction
      AT1a and AT1b   (+) Aldosterone release
          (-) Rein release
          (+) Catecholamine release
  Ang II PD 123177, CGP 42112A,saralasin AT2 Protein tyrosine phosphatase Unknown
    Losartan, saralasin   Same as rat  

Human

Val-Ang II PD123177, saralasin AT1 Unknown Same as rat
    Saralasin AT2 Unknown Unknown

Chicken

Val-Ang II   AT? (atypical)   Vasodilation, catecholamine
          Release,angiogenesis
(+), Stimulation; (-), inhibition; ANG, angiotensin; PLC, phospholipase C. Data from Reference 23.

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表四 Beneficial effects of ACE inhibitors for which experimental evidence exists but have not yet reported for angiotensin in human beings

Effect  Animal
Regression of left ventricular hypertrophy Rat
Prevent ventricular remodeling and  improve haemodynamics Rat, dog
Post-myocardial infarction  
Reduction of morbidity and mortality in cardiac failure Sheep, rat
Lower recurrent myocardial infarction  
Prevention of stroke SHR
Slow progression of diabetic nephropathy Rat
SHR, spontaneously hypertensive rat, Data adapted from Reference 48.

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參考文獻
  1. Kostis JB, Angiotensin converting enzyme inhibitors. II. Clinical use. Am Heart J, 1988 Dec, 116:6 Pt 1, 1591-605
  2. Viswanathan M; Tsutsumi K; Correa FM; Saavedra JM Changes in expression of angiotensin receptor subtypes in the rat aorta during development. Biochem Biophys Res Commun, 1991 Sep, 179:3, 1361-7
  3. Gottlieb SS; Dickstein K; Fleck E; Kostis J; Levine TB; LeJemtel T; DeKock M Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure. Circulation, 1993 Oct, 88:4 Pt 1, 1602-9
 
   
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